Как действуют лекарства?
На вопросы журнала отвечают доктор медицинских наук, профессор Юрий Федорович Крылов, директор Научно-исследовательского института по стандартизации и контролю лекарственных средств, и доктор биологических наук, профессор Евгений Теодорович Лильин, заведующий лабораторией фармакогенетики Научно-исследовательского институте по биологическим испытаниям химических соединений.
Беседу ведет специальный корреспондент журнала «Наука и жизнь» Т. Торлина.
Как действуют лекарства? Почему иной раз они способны принести вред? Этим вопросам посвящено предлагаемое читателям интервью.
— В последнее время много говорят и пишут о нежелательных последствиях, которые порой вызывают современные лекарства. Значит ли это, что лекарства могут быть вредными? — Этот первый вопрос я адресую специалисту-фармакологу Юрию Федоровичу Крылову.
— С моей точки зрения, вредных и ядовитых веществ как таковых не существует. Большинство так называемых ядов — потенциальные лекарства. Возьмем хотя бы мышьяк, знакомый всем, кому приходилось пломбировать зуб. Он и лечит и убивает.
Эффект зависит от количества препарата.
Доза — вот то единственное, что делает медикаментозное вещество либо целительным, либо бесполезным, либо токсичным.
Слово «доза» пришло к нам из древнегреческой медицины, где означало строго определенное количество целительного снадобья, принимаемого за один раз или за сутки, и, как видим, пришло в первозданном виде. Аптекарская точность вошла в поговорку. Исстари врачи и фармацевты не жаловали приблизительность, зная, чем она грозит. Существовало немало фармакопеи — сводов правил, уведомляющих, в каких соотношениях составлять снадобья и в каких дозах употреблять. Педантизм крепко выручал в ту бесконечно долгую и еще сравнительно недавнюю пору, когда все делалось на заказ — и одежда, и обувь, и сердечные капли.
— А как обстоит дело сегодня — в эпоху массового производства изделий, в том числе и лекарств?
— В наши дни выход дает стандартизация. Нынешняя фармакопея — это свод стандартов, которые в нашей стране возведены в ранг закона и охраняют интересы пациентов. Непосвященные и не подозревают, сколь трудно обретает право на существование каждое новое лекарство, как долго и пристрастно экзаменуется, с одной стороны, на целительность, с другой — на безопасность. Многоступенчатые экспериментальные проверки на животных отсеивают, отбрасывают львиную долю найденного, поскольку выявляются нежелательные влияния вещества на организм. А во время клинических испытаний определяется самое главное — его доза, которая должна быть эффективной и относительно безвредной. Если препарат успешно выдержал все экзамены, то создается как бы эталон его, совершенный образец, то есть стандарт. Разрабатывается также документ, включающий в себя описание внешнего вида препарата, точный его состав и различные химические, физические и биологические тесты, с помощью которых работники ОТК на фармацевтических заводах оценивают качество продукции.
— И все-таки иные лекарства дают нежелательные эффекты...
— Увы, пока таблетки не снайперские пули, которые без промаха поражают мишень. Они больше похожи на осколочные снаряды, которые бьют по площади и оттого способны натворить много бед.
Больше того. Еще не до конца изучены глубинные превращения целительного вещества в организме. И это сейчас важнейшая проблема фармакологии вообще и, в частности, нашего института.
Что значит — лекарство подействовало?
А то, что его молекулы связались с молекулами организма и включился биохимический механизм, восстанавливающий функцию больного органа или ткани. Однако в ряде случаев не само лекарство вызывает нужный эффект, а его метаболит, то есть производное цепи внутриорганизменных превращений лекарства. Возьмем, например, один из объектов нашего изучения — витамины. Не они сами вызывают в человеческом теле чудесные метаморфозы, а их производные — коферменты.
Надписи на упаковках с витамином С гласят, что каждая таблетка содержит точно 0,5 грамма аскорбиновой кислоты. Но насколько полно они усваиваются? Чтобы выяснить это, надо научиться оценивать так называемую биодоступность (или усваиваемость) препаратов. Причем, оказывается, вовсе недостаточно удостовериться, что все 0,5 грамма витамина С в желудке выделились из таблетки и полностью всосались в кровь, главное — узнать, все ли действующее вещество включилось в биохимические реакции. Лишь установив это, можно сказать, насколько целебна данная серийная таблетка.
Думается, со временем тест на биодоступность станет обязательным атрибутом фармакопейных статей.
— Значит, мы уже близки к тому, чтобы оценивать степень лечебного эффекта? А побочные действия? Есть ли перспектива избавиться от них?
— В какой-то степени да. Ведь что происходит с лекарством, когда оно попадает внутрь нашего тела? С одной стороны, оно влияет на функции организма, а с другой — само трансформируется под воздействием организма: меняется его концентрация, местоположение, наконец, химическая структура. Всосавшись в кровь, кружа с нею вместе по нашей плоти и накапливаясь в тех или иных тканях, целительные препараты сталкиваются с ферментами, белками, нервными рецепторами, и, естественно, вступают с ними во взаимодействие. Иногда это заканчивается кратковременными связями, которые легко распадаются, и лекарство своих свойств не утрачивает. А в других случаях медикамент перестает оказывать на организм то действие, ради которого был введен.
Долгое время считалось, что благодаря именно такого рода превращениям организм обезвреживает получаемые извне вещества: пищу и лекарства. Но это не совсем так. Довольно часто в результате обмена веществ образуются продукты более токсичные, чем исходные соединения.
И все-таки происходят в организме процессы, которые действительно можно считать реакциями обезвреживания. Это так называемые синтетические реакции, когда к действующему лекарственному веществу присоединяется специфический субстрат и напрочь лишает их вредных свойств. Возьмем, к примеру, такое распространенное желудочное средство, как салол. В него входит весьма активный компонент — салициловая кислота, которая была бы для больного опасной, если бы не обезвреживающая синтетическая реакция, превращающая эту кислоту в другую — абсолютно безопасную и легко удаляемую из человеческого тела.
Тут надо вспомнить, что организм, как известно, на две трети состоит из воды и именно вода помогает ему и усваивать нужные вещества и освобождаться от ненужных. Ясно, что чем лучше соединения растворяются в воде, тем легче они выводятся. А синтетические процессы, за редкими исключениями, как раз и дают такие вещества, которые либо очень быстро выбрасываются из организма, либо уже не могут проникать в клетки, а значит, и не токсичны. Вот почему из всех путей биотрансформации лекарств специалисты нашего института избрали для изучения именно синтетические процессы. Цель — выявить наиболее выгодные из них с точки зрения безвредности для человека, а затем — и это самое главное! — искать возможности управлять скоростью и характером трансформации лекарств в организме, переводить ее на рельсы выгодного синтеза.
Объектом нашего внимания стала, например, синтетическая окислительная реакция глюкуронидирования — полезная и подчас прямо-таки спасительная для человека.
Она обычно ведет к снижению токсичности исходного вещества. Причем самой глюкуроновой кислоты в нашем теле всегда сколько угодно, ибо она образуется из глюкозы. Стало быть, нам остается найти такие вещества-активаторы, которые понуждают глюкуроновую кислоту вступать в реакцию с химическим соединением, требующим обезвреживания. Этим мы и занимаемся, беря в качестве «подопытного» материала известные лекарства, которые трансформируются в человеческом организме с участием глюкуроновой кислоты. Например, сульфаниламиды. Они вступают в реакцию либо с глюкуроновой кислотой, либо с уксусной, то есть в реакции глюкуронидирования и ацетилирования. Обе они синтетические. Однако первая, с точки зрения безвредности, чрезвычайно выгодна, а вторая — не очень.
— Несмотря на то, что реакция синтетическая?
— Увы, она не обезвреживает, в полном смысле этого слове, вещества, попадающие в организм извне, хотя ее продукты сами по себе не токсичны.
— Разрешите вмешаться,— вступает в беседу Евгений Теодорович Лильин. — Мне как коллеге Юрия Федоровиче известно, что реакция ацетилирования — любимый его «конек», тема докторской диссертации. И грех, если он не расскажет о ней несколько подробнее, тем более что в ходе беседы мы наверняке еще будем возвращаться к этой реакции. — Конечно, Юрий Федорович, пожалуйста!
— Это чрезвычайно важная для организма биохимическая реакция, которая идет в нем постоянно. В результате ее образуется вещество, без которого человек не в состоянии существовать даже доли секунды, — ацетилхолин. Это медиатор (посредник), который передает нервное возбуждение с рецептора на рабочий орган и с одной нервной клетки на другую и таким образом регулирует деятельность всего нашего тела. Есть и другие медиаторы: адреналин, норадреналин, серотонин и т. п., но по распространенности в организме и по потребности в нем ацетилхолин — на первом месте.
Затем, как уже упоминалось, благодаря ацетилированию трансформируются определенные виды пищи и лекарств. Однако вся загвоздка в том, что для свершения этой реакции нужен кофермент ацетилирования, играющий роль катализатора. В его состав входит так называемая пантотеновая кислота, которая, увы, в человеческом организме не синтезируется, а доставляется в него извне. Так что кофермента ацетилирования в организме всегда дефицит. И если он отвлекается на биотрансформацию лекарств, то страдает образование ценного медиатора. Таков один недостаток. Есть и другой. Целебные препараты, как и пища, пройдя ацетилирование, меняют структуру и превращаются в вещества, которые хотя и безвредны, но плохо растворяются в воде, хуже, чем исходные соединения, и из-за этого довольно трудно выводятся из организма. Они оседают в почках, что может привести к образованию камней.
Так что, как видите, обезвреживания в полном смысле слова не происходит.
А вот вещества, что появляются в итоге глюкуронидирования, не только совершенно не токсичны, но и обладают очень высокой растворимостью в воде и, следовательно, прекрасно выводятся из организма. Выходит, заставить сульфаниламиды не ацетилироваться, а глюкуронидироваться — значит решить задачу профилактики, скажем, почечно-каменной болезни, связанной с длительным употреблением этих эффективных и иногда незаменимых препаратов.
Надо сказеть, что благодаря успехам нынешней фармакологии эта задача в какойто мере уже решена. Многие новые сульфаниламиды, скажем, сульфадиметоксин, сульфапиридазин, сульфален, в основном глюкуронидируются, а не ацетилируются.
Но мы здесь стоим еще у самого начала поисков. Впереди, конечно, непочатый край работы. Сама же идея, думается, очень плодотворна, и не только для сульфаниламидов, но и для других лекарств.
Придет время, и мы научимся управлять метаболизмом целебных препаратов. И тогда, естественно, сможем проверять их превращения в человеческом организме, определяя характер действия продуктов метаболизма. А зная его, сможем заранее предвидеть нежелательные эффекты и постараемся избежеть их.
— Итак, сегодняшние препараты лучше вчерашних, а завтрашние будут совершеннее нынешних. Более точным и надежным становится контроль за их безвредностью.
Думается, не за горами день, когда вообще все новые химические соединения — а их сейчас в СССР синтезируется примерно 40 тысяч в год — будут обязательно проходить с помощью ЭВМ своего рода «медицинское освидетельствование». Но позволит ли все это полностью избавиться от злополучных лекарственных болезней?
— Увы, как бы мы того ни желали, — говорит Юрий Федорович Крылов,— но застраховаться от неожиданностей не в силах, даже если будем знать про каждый возможный метаболит лечебного препарата все и вся. Ведь порой случается, что лекарство ни в чем не виновно и вовсе не оно преподносит сюрпризы, е сам человеческий организм, если нестандартно реагирует. Впрочем, я уже выхожу за рамки фармакологии и вторгаюсь в область Евгения Теодоровича — в фармакогенетику...
— А что такое фармакогенетика? — обращаюсь к Евгению Теодоровичу Лильину.
— Это молодая наука, которой от роду едва ли два десятка лет. Объясняя, чем она занимается, я повторю слова Юрия Федоровича: ядов как таковых не существует. Но объяснение будет несколько иное: их действие зависит не только от дозы, но и от индивидуальных особенностей организма. Вспомним поразительный, прямо-таки мистический факт из нашей истории — несостоявшееся отравление Григория Распутина. Любимец двора Николая II, отведав однажды пирожных, обильно приправленных цианистым калием (от такой дозы можно было несколько раз отправиться к праотцам), не почувствовал никаких признаков отравления.
В чем тут дело?
Теоретически мы знаем, что все люди разные, и врачи давно предполагают: всасывание препарата и всевозможные превращения, что творятся с ним внутри организма, у одних людей идут быстрее, у других — медленнее, у одних — более активно, у других — менее. Каждый из нас получает в наследство варианты одних и тех же ферментов, которые отличаются своей специфической активностью. Причину редкой устойчивости к сильному яду можно видеть в изменении наследственных свойств — в мутации, которая сказалась на активности соответствующего фермента, регулирующего метаболизм данного вещества.
Насколько стабильны такого рода реакции и свойства? Меняются ли они под напором жизненных обстоятельств или даны человеку раз и навсегда? Если мы хотим избежать лекарственных болезней, то не вправе оставлять подобные вопросы без внимания. Они-то и находятся «под прицелом» фармакогенетики.
Первейшая ее задача — выявить и описать нарушения ферментных механизмов.
Но это, как говорится, присказка. А впереди анализ: почему организм реагирует на лекарство то так, то эдак? И, наконец, цель наших изысканий — вооружить врача, во-первых, простым и надежным методом определения чувствительности больного к препарату, а во-вторых, схемами индивидуальных дозировок лекарств.
— Простите, Евгений Теодорович, но разрабатывать такие схемы, все равно что пересчитывать песчинки на пляже. Ведь лекарств тысячи, а людей миллиарды...
— Нет, для этого вовсе не требуется перебирать все лекарства. Можно найти десяток-Другой универсальных «ключей», которые подходят чуть ли не ко всем биохимическим процессам, и с их помощью раскрыть многие тайны генетического контроля за превращениями лекарств внутри организма. Дело в том, что путей, по которым идут такие превращения, — не миллионы, не тысячи и даже не сотни, — их меньше двух десятков. И, естественно, подробно рассмотреть, как может варьироваться каждый из таких путей у представителей разных популяций, разных групп и слоев населения, — вполне реальная задача. Это и дает ключ к познанию индивидуальной чувствительности человека к каждому классу целительных веществ, которых тоже не так уж много. И, кажется, ученые уже близки к тому, чтобы подобрать один из таких «ключей».
— Какой же?
— Тут надо сделать маленький экскурс в историю. Несколько десятилетий назад в арсенале врачей появилось очень эффективное средство против туберкулеза — изониазид. Оно спасло тысячи людей, но у кого-то вызвало аллергию, у кого-то — другие осложнения. Доискиваясь до причины, медики внимательно присмотрелись к основному пути метаболизма этого препарата в человеческом организме — к тому самому, о котором говорил Юрий Федорович, — к ацетилированию.
Что же оказалось? У разных больных скорость ацетилирования была разной. Через шесть часов после приема стандартной дозы у одних пациентов концентрация лекарства в плазме крови составляла примерно один миллиграмм на миллилитр, у других — пять миллиграммов. Причем характерно, что аллергия, полиневриты и прочие досадные осложнения развиваются при лечении изониазидом главным образом у медленных ацетиляторов. Не потому ли, что в их организмах накапливается не успевший прореагировать изониазид? Натолкнувшись на этот факт, нельзя было не задуматься: - а как ацетилируются в разных организмах другие целебные препараты и прежде всего представители крупных классов лекарств — например, сульфаниламиды?
— И что же показали исследования?
— Оказалось, что все они и, в частности, сульфадимезин, который во всем мире используют как модельный препарат при фармакогенетических исследованиях, тоже у одних быстро подвергался ацетилированию, а у других — медленно. И опять та же картина — от непредвиденных осложнений страдали в основном медленные ацетиляторы, Выходит, и это лекарство у них накапливалось, поскольку дольше не выводилось из организма.
Ученых, конечно, заинтересовало, чем объясняется различие в скорости этого процесса. Как уже говорил Юрий Федорович, эту реакцию катализирует кофермент ацетилирования. Однако оказалось, что ее скорость зависит также от характера работы специального фермента — ацетилтрансферазы — и каждому человеку дана от природы либо «быстрая» ацетилтрансфераза, либо «медленная». Выходит, скорость процесса ацетилирования обусловлена генетически.
Сейчас мы продолжаем исследования, но я считаю, что главное — универсальный «ключ» к тайне биохимических превращений — уже у нас в руках. Что это значит в практическом смысле? А то, что быстрым и медленным ацетиляторам, по-видимому, не стоит давать одинаковую дозу сульфаниламидного лекарства. Нынешняя стандартная, так называемая средняя, доза для медленных подчас слишком велика и потому может причинить вред. Для быстрых же, наоборот, мала и потому иногда неэффективна. Подчеркнем: скорость ацетилирования задана от природы и неизменна в течение жизни. Выходит, достаточно однажды по анализу крови определить, быстрым или медленным ацетилятором является человек, дать ему об этом справку и тем уберечь его от недо- и передозировок.
Но мы пошли дальше и попытались найти способ определять реакцию на лекарство — пусть грубо, приблизительно — по внешним признакам человека. (Вдруг у больного при себе никаких бумаг нет, а возиться с анализами некогда.)
Нас уже давно и сильно занимает вопрос о внешних генетических маркерах (указателях) характера биотрансформации веществ. Ведь ген, кодирующий то или иное свойство, проявляющееся лишь на молекулярном уровне, подчас тесно сцеплен с другим геном — тем, который формирует внешний признак. Этот второй и является маркером первого.
Достаточно обнаружить признак-маркер, и можно судить, есть искомое свойство или нет. Группы крови, некоторые белки плазмы, редкая способность ощущать миндальный запах синильной кислоты — все это надежные генетические маркеры. Они всегда проявляются полностью, независимо от среды, не меняются с возрастом, и собственная их генетика хорошо известна.
Мы взялись исследовать, есть ли связь между рядом внешних признаков, в частности цветом глаз и волос, и способностью инактировать сульфален. И, представьте себе, обнаружилась четкая зависимость. У большинства светлоглазых и светловолосых людей ацетилирование шло быстро, у большинства темноглазых брюнетов — медленно. Больше того. Статистика свидетельствовала, что в Европе число быстрых ацетиляторов падает с севера на юг. Это льет воду на ту же мельницу — известно же, что северяне белобрысы и светлоглазы, а чем дальше на юг, тем чаще встречаются темноглазые и темноволосые.
— Так что же, можно считать, что в арсенале медиков теперь есть простой и быстрый метод диагностики индивидуальной чувствительности к сульфаниламидам?
— Наверное, сегодня еще рано ставить вопрос о диагностике темпе ацетилирования по таким цветовым характеристикам — нужны дополнительные исследования. Но, очевидно, какая-то взаимосвязь между пигментацией глаз и волос и биотрансформацией сульфаниламидных препаратов все же существует. Интересны в этом отношении данные исследований, проводившихся в Японии. У обитателей этой страны волосы черны, а между тем 95 процентов их относится к быстрым ацетиляторам и только 5 процентов — к медленным. Вместе с тем в Японии число быстрых ацетиляторов тоже падает с севера на юг.
— Ну, а как же все-таки быть с тем фактом, что и темноволосые японцы и голубоглазые европейцы оказались в числе быстрых ацетиляторов!
— Пытаясь разгадать эту загадку, мы стали рассуждать следующим образом. Северяне из-за сурового климата вынуждены есть много животных белков и жиров, которые оставляют в организме немало шлаков. А в рационе южан главное место занимает растительная пища, гораздо меньше засоряющая человеческую плоть. Быстрое ацетилирование в отличие от медленного способствует выведению из организма ненужных веществ. Поэтому в ходе эволюции у жителей наиболее суровых и холодных географических районов закрепился высокий темп этого обменного процесса.
То, что скорость ацетилирования падает с севера на юг, по-видимому, надо связывать в первую очередь с особенностями питания и только потом — с цветом волос и глаз. Другое дело, что именно у европейцев «цветовые» характеристики с севера на юг меняются очень резко — резче, чем, скажем, у монголоидов,— и поэтому могут служить генетическими маркерами.
— И какое же резюме, Евгений Теодрович, мы сделаем из сегодняшней беседы?
— Как бы ни был велик и необозрим океан лекарств и как бы многочисленно ни было человечество, фармакологи и медики в силах установить, каким образом каждый препарат подействует на каждого жителя планеты. Ведь все целебные средства по своему химическому строению делятся на классы, которых чуть больше сотни. А путей метаболизма, которому подвергаются они в человеческом организме, и вовсе немного — около двух десятков.
Поэтому фармакогенетики наметили себе четкую дорогу — изучить на одном препарате каждого класса, как наследуется тот или иной путь метаболических превращений лекарства в организме, чтобы потом экстраполировать полученные результаты на весь этот класс. Уже сегодня ученые надеются, что в недалеком будущем врачи получат в свое распоряжение своеобразные индикаторы, которые позволят с уверенностью судить об индивидуальной чувствительности человека к лекарствам той или иной группы. И тогда, наконец, побочное действие лекарств будет сведено к минимуму.
Опубликовано в журнале «Наука и жизнь», № 9, 1983 г.
